Estudian enzima relacionada con el Alzheimer para el diseño de fármacos contra esta enfermedad

Un grupo de investigación de la Facultad de Química, encabezado por la académica Laura Domínguez Dueñas, lleva a cabo estudios en torno a la enzima Gamma secretasa, con la finalidad de conocer su funcionamiento relacionado con la enfermedad de Alzheimer, lo cual podría derivar en el diseño de fármacos para combatir este padecimiento.

Estas proteínas, explicó en entrevista Domínguez Dueñas, son difíciles de estudiar de forma experimental, porque son moléculas pequeñas embebidas en un entorno hidrofóbico, en una membrana: “Estamos interesados en saber cómo llevan a cabo sus funciones desde una perspectiva de Química Computacional, para lo cual se realizan simulaciones de la enzima”.

Desde hace tres años, el grupo de trabajo de la investigadora adscrita al Departamento de Fisicoquímica de la FQ analiza la proteína Gamma secretasa, enzima que procesa a la proteína precursora amiloide y se encarga también de limpiar las proteínas ubicadas en la membrana de las células.

Gamma secretasa tiene como función cortar un fragmento de la proteína precursora amiloide, con lo cual se liberan péptidos que, se piensa, tienen funciones de señalización celular o antibióticas, explicó la docente. Estos pequeños fragmentos tienen propiedades que permiten se agreguen fuera de la célula y formen unas fibras, oligómeros, los cuales irrumpen a las membranas y matan a las neuronas.

A partir de los cortes realizados a Gamma secretasa, una persona sana usualmente genera fragmentos de 40 aminoácidos (unidades elementales de las moléculas). El entorno fisicoquímico donde se encuentra trabajando esta proteína llega a cambiar y produce un péptido más grande con dos aminoácidos más, los cuales hacen que el péptido sea amiloidogénico –es decir, presenta características estructurales vinculadas al desarrollo de un alto número de enfermedades, la mayoría neurodegenerativas–, el cual se agrega rápido, irrumpe en las membranas y resulta en la enfermedad de Alzheimer.

“Qué factores causan estos cambios que alteran la estructura y el funcionamiento normal, y llevan a la enfermedad es una de las preguntas fundamentales que queremos resolver en el laboratorio”, comentó Laura Domínguez.

En este trabajo de investigación, primero se realizó la predicción de la estructura de la proteína, porque no había estructuras resueltas; posteriormente, se hizo la simulación en la que se emplearon la Física clásica y cuántica, para observar el movimiento de la proteína en su entorno.

De esta forma, se estudió la composición de la membrana de la Gamma secretasa y cómo afecta ésta y su movimiento en su proceso de catálisis, pues se sabe que al presentarse un alto contenido de colesterol en estas membranas de las neuronas hay mayor probabilidad de desarrollar Alzheimer. “Al obtener la descripción del movimiento de la proteína, se podría llegar al diseño de fármacos”, indicó la académica.

Laura Domínguez y su equipo abordan diversas líneas de trabajo en su investigación, entre ellas la variación en la composición de la membrana en Gamma secretasa, presencia de balsas lipídicas de colesterol y cómo afectan a la enzima, así como funciones, estudio de mutantes y catálisis en ésta.

“En el grupo tuvimos avances significativos: hicimos la predicción y el primer modelo de la enzima y la dinámica de ésta utilizando herramientas computacionales. Este trabajo lo publicamos en la revista Chemical Science”, indicó.

Además, el grupo de investigación está por enviar dos artículos sobre la composición de las membranas neuronales y sus mutaciones. Actualmente, se ha iniciado ya con estudios que podrían derivar en el diseño de fármacos, en los cuales se utilizan diversas herramientas para tratar de modular a la enzima.

Tras la etapa de diseño de fármacos, “buscaríamos un colaborador que trabaje con la enzima, con proteínas de membrana, para probar si efectivamente los fármacos que podamos diseñar regulan la catálisis de la proteína. Consideramos que en dos años se podría tener un conjunto de moléculas, con las cuales sería factible pensar en términos de posibles fármacos, primero en la parte computacional y, más adelante, en la parte experimental”, concluyó la profesora de la Facultad de Química.

Yazmín Ramírez Venancio

José Martín Juárez Sánchez